王拥军团队CHANCE

神经病学医学网  神经时讯  NEJM医学前沿

近20年间，缺血性卒中抗血小板治疗取得了飞速发展。从单药阿司匹林抗血小板治疗到双联抗血小板的突破，经历了艰难而又令人兴奋的探索历程。继CHANCE研究发表后，缺血性卒中抗血小板治疗临床试验进入了新阶段！小板凳搬来，一起学习吧...

1、突破“双抗”治疗“禁区”（CHANCE研究）

CHANCE研究团队基于临床和数据分析结果，提出抗血小板治疗新方法，即在发病后24 h时间窗内，启动阿司匹林与氯吡格雷双通道联合抗血小板药物治疗，发挥抗血小板和抗炎双效应，短程应用21 d。CHANCE新方法使高危非致残性缺血性卒中（HR-NICE）患者90 d复发风险相对下降32%，且未增加出血风险。CHANCE研究首次突破“双抗”治疗“禁区”，意味着缺血性卒中和TIA急性期治疗全面跨进双联抗血小板的时代。美国AHA/ASA 2019年急性缺血性卒中早期管理指南，推荐对于急性轻型缺血性卒中，给予CHANCE方案治疗（Ⅰ级推荐，A-R级证据）。欧洲卒中组织2021年小卒中及高危TIA管理指南中CHANCE研究成果以高⊕⊕⊕⊕证据级别和↑↑推荐级别（支持率：9/9）被采用。

2、寻找精准化“双抗”治疗方案（CHANCE-2研究）

氯吡格雷是前体药物，在人体内需要经过肝脏CYP2C19酶转化后发挥药效。携带CYP2C19功能缺失等位基因（LoF）的患者容易出现氯吡格雷抵抗。CHANCE研究药物基因组结果发现58.8%患者携带CYP2C19LoF，拉低了氯吡格雷在整体人群中治疗的临床疗效。对于携带CYP2C19LoF的患者，寻找替代药物迫在眉睫。

新一代P2Y12受体拮抗剂替格瑞洛是非前体药物，即不受代谢酶影响，人群抗血小板反应性一致，降低基因抵抗风险。同时该药物吸收后直接起效，在急性期治疗中能更早达到抗血小板疗效。Ⅱ期临床试验PRINCE研究提示，与联合使用氯吡格雷及阿司匹林相比，轻型卒中或TIA患者急性期使用替格瑞洛联合阿司匹林治疗可显著降低血小板活性，抗血小板药物抵抗风险降低。THALES研究结果提示对于轻中度急性非心源性缺血性卒中 （NIHSS评分≤5分）或TIA患者，使用阿司匹林联合替格瑞洛30d卒中复发和死亡联合事件低于单用阿司匹林治疗。替格瑞洛成为携带CYP2Cl9LoF患者的重要选择，可能解决临床未被满足需求。

由首都医科大学附属北京天坛医院发起的 CHANCE-2研究，是全球脑血管病领域第一个基于药物基因组进行干预的临床试验，旨在探索CYP2C19LoF患者使用替格瑞洛替代氯吡格雷的双抗治疗是否有更好的临床结局。该研究采用GMEX快速CYP2C19基因分型系统，利用口腔拭子采集标本，将基因型检测时间缩短为85min，为急诊一线应用提供了技术支持。CHANCE-2研究共纳入6412例急性HR-NICE患者。

2021年10月28日，《新英格兰医学杂志》（NEJM）在线发表首都医科大学附属北京天坛医院王拥军教授团队的CHANCE-2研究结果，其表明对于轻型缺血性卒中和短暂性脑缺血发作且携带CYP2C19失活等位基因的患者，替格瑞洛联合阿司匹林预防卒中复发的疗效优于氯吡格雷联合阿司匹林，前者比后者90日内卒中复发率降低23%。约60%的亚洲人携带上述失活位点，因此该结果对于亚洲人群卒中二级预防具有重要价值。

患卒中或TIA的CYP2C19失活等位基因携带者应用替格瑞洛和氯吡格雷的比较

Ticagrelor versus Clopidogrel in CYP2C19 Loss-of-Function Carriers with Stroke or TIA

Wang Y, Meng X, Wang A, et al.

DOI: 10.1056/NEJMoa2111749

背景

迄今尚未广泛比较替格瑞洛和氯吡格雷用于CYP2C19失活等位基因携带者的卒中二级预防。

方法

我们在中国202个研究中心开展了一项随机、双盲、安慰剂对照试验，本试验纳入发生轻型缺血性卒中或短暂性脑缺血发作（TIA），并且携带CYP2C19失活等位基因的患者。我们在患者发病后24小时内以1:1的比例将其随机分组，一组接受替格瑞洛（第1日180 mg，第2~90日每日两次，每次90 mg）和氯吡格雷安慰剂治疗，另一组接受氯吡格雷（第1日300 mg，第2~90日每日一次，每次75 mg）和替格瑞洛安慰剂治疗；此外两组均接受21日阿司匹林治疗。主要疗效结局是新发卒中，主要安全性结局是重度或中度出血，两项均评估90日内的事件。

结果

共计11,255例患者接受筛选，6412例患者被纳入试验，其中3205例被分配到替格瑞洛组，3207例被分配到氯吡格雷组。患者中位年龄为64.8岁，女性占33.8%；98.0%为汉族。替格瑞洛组191例患者（6.0%）和氯吡格雷组243例患者（7.6%）在90日内发生卒中（风险比，0.77；95%置信区间，0.64~0.94；P=0.008）。次要结局的方向一般与主要结局相同。替格瑞洛组9例患者（0.3%）和氯吡格雷组11例患者（0.3%）发生重度或中度出血；两组分别有170例患者（5.3%）和80例患者（2.5%）发生出血。

结论

在患轻型缺血性卒中或TIA，并且携带CYP2C19失活等位基因的中国患者中，应用替格瑞洛后的90日卒中风险略低于应用氯吡格雷。两组的重度或中度出血风险无差异，但替格瑞洛组的出血事件总数超过氯吡格雷组。（由中华人民共和国科学技术部等资助；CHANCE-2在ClinicalTrials.gov注册号为NCT04078737。）文末有原文阅读

3、探索解决复发残余风险新方案（CHANCE-3研究）

CNSRⅢ队列分析发现，即使坚持严格的二级预防方案，一年的卒中复发风险仍有8.3%。女性、卒中史、IL-6≥5.63 ng/L和症状性颅内动脉狭窄是残余风险的独立危险因素。针对症状性颅内动脉狭窄人群，干预相关炎症通路，可能为降低复发残余风险提供突破点。CHANCE-3研究将聚焦于降低炎症残余风险，期待提供新的卒中二级预防思路。 

世界卒中组织（WSO）候任主席Marc Fisher指出，在过去10年里，卒中领域的突出成就和进展主要有3个方面：早时间窗和晚时间窗动脉取栓治疗的肯定作用；临床试验证实在固定时间段内使用短期、双重抗血小板治疗可以减少缺血性卒中的复发；发展和应用了先进的影像技术助力患者的诊断和治疗。期待中国临床研究在联合抗血小板治疗减少卒中复发等脑血管病防治领域发出更多的声音，贡献中国智慧。

《患卒中或TIA的CYP2C19失活等位基因携带者应用替格瑞洛和氯吡格雷的比较》原文阅读：

《NEJM医学前沿》日前就CHANCE-2发表过程、如何开展高水平研究和国际合作等话题采访了王拥军教授：

微信视频预览查看

视频来自：《NEJM医学前沿》